História
Um certo número de vilas cresceu ao longo dos caminhos percorridos por aqueles pequenos povoadores e pelos padres jesuítas, tendo construído pequenas igrejas e locais de culto, o que firmou a colonização. Mas essa parte do Vale não era muito favorável ao desenvolvimento rápido, devido às condições climáticas. Em cada ano a longa estação seca e a ocorrência de secas periódicas restringiam a localização dos colonos nas áreas próximas aos rios e a outros cursos d'água.
Embora os novos estabelecimentos fossem fundados no século XVII, nenhum movimento efetivo de penetração ocorreu até o final do século XIX e início do século XX, mesmo hoje em dia, há locais que pouco diferem daqueles 150 anos passados. O Médio São Francisco é, portanto, o que mais permanece distante da civilização litorânea, tendo sido a menos colonizada, existindo aí, ainda, vastas áreas subdesenvolvidas.
As extremidades do Médio São Francisco é que foram alvo de mais constantes presenças civilizadas.
A foz, pela rota de navegação marítima, foi a primeira parte do Vale visitada pelos aventureiros portugueses, andando no rio já em 1522, apenas 22 anos após a descoberta do Brasil.
Penedo, a 37 quilômetros da foz, foi o primeiro núcleo povoador das margens, fundada em 1522, por uma incursão bandeirante por aquelas paragens. Outros atribuem o surgimento do povoado a Duarte Coelho Pereira, primeiro donatário da Capitania de Pernambuco. A localização estratégica do povoado, à porta das terras interiores, mereceu também atenção dos holandeses, tanto que, mais tarde, em 1637, conseguiram nele erigir um forte, denominado Maurício, em homenagem a Nassau.
A criação de gado constituiu-se na primeira atividade comercial nessa área, e muitas fazendas de gado foram estabelecidas durante os anos iniciais da colonização. Um certo número desses núcleos agrícolas transformaram-se, mais tarde, em algumas das cidades e vilas atuais.
A primeira escola secundária do Vale do São Francisco foi estabelecida pelos jesuítas, no local hoje conhecido como Porto Real do Colégio em Alagoas, aproximadamente a 100 km da foz. Essa região não sofreu qualquer progresso significativo até princípios do século XIX.
As principais atividades se acham associadas ao cultivo do arroz, do algodão e da pecuária.
O Alto São Francisco foi colonizado a partir da descoberta do ouro, diamantes e outros minerais, ao término do século XVII e no começo do século XVIII. Apesar de percorrida no século XVII por exploradores, provavelmente vindos do Norte, não tendo porém sido fundados quaisquer estabelecimentos até o inIcio do século XVIII.
Em 1698, após a descoberta do ouro, no sítio onde hoje está a cidade de Ouro Preto, essa área desenvolveu-se rapidamente. Pela metade do século XVIII numerosas cidades e vilas se desenvolveram e Ouro Preto, à época Vila Rica, apresentava o aspecto de uma cidade européia, altamente civilizada. O crescimento espalhou-se em direção ao Oeste e ao Sul, para o Estado de Goiás e para a região em que se situa a cidade de São Paulo, bem como, também, para o Norte, ao longo das cadeias de montanhas.
Durante o século XVIII, as contínuas descobertas de minerais e pedras preciosas causaram o desenvolvimento de novas colonizações nas áreas montanhosas, mostrando o fundo do Vale do São Francisco poucas alterações.
A cidade de Montes Claros, na bacia do rio Verde Grande, teve início no século XVIII, como uma área agrícola sendo hoje uma das cidades mais importantes do Vale.
Por volta de 1800 a indústria da mineração começou a declinar, e muitas cidades iniciais e primeiros estabelecimentos diminuíram de tamanho e importância. A agricultura substituiu gradativamente a mineração e hoje em dia muitas cidades e vilas que tiveram seu início devido à mineração, vivem da agricultura.
Embora a navegação fluvial no rio São Francisco tenha sido provavelmente iniciada no século XVI, com pequenas embarcações, a navegação mercante do rio São Francisco só se iniciou por volta de 1850. Os inumeráveis bancos de areia, as mudanças de correntes e as margens rasas eram alguns obstáculos que desencorajavam os bravos comandantes dos barcos. Os primeiros barcos a vapor usavam a madeira como combustível.
Com o advento das viagens comerciais, apareceram ao longo do rio outras pequenas cidades. Vários estabelecimentos, bem como a progressão do sistema ferroviário (que prevaleceu até a década de sessenta) no século XIX, foram alguns dos fatores que contribuíram para o crescimento de algumas cidades e surgimento de outras. Entretanto, a estrada de ferro servia apenas a uma parte do Vale, tendo assim, inúmeras cidades e vilas que não ficaram ao alcance das linhas, permanecendo estacionárias ou com um crescimento por demais moroso.
Desde o início, até 1897, Ouro Preto, um pouco além do Vale, era a capital de Minas Gerais, quando foi preterida por Belo Horizonte. A nova capital cresceu, tornando-se uma cidade moderna. Esse crescimento estimulou ainda mais o desenvolvimento através do Vale do São Francisco, continuando as partes Média e Baixa a apresentar desenvolvimento muito lento. O São Francisco foi palco de muitos movimentos libertários. Em 1736 o Padre Antonio Mendes Santiago provocou uma sedição dos habitantes do São Francisco contra a metrópole. Ficou famoso o nome de Maria da Cruz, famosa matriarca, que foi presa e conduzida à Ilha das Cobras, no Rio de Janeiro, enquanto que os considerados cabeças do movimento, o Capitão-Mor Antonio Siqueira e André Gonçalves, foram degredados para Angola. A revolta foi motivada pela Carta Régia 1701, que proibia as comunicações das gentes do São Francisco com os paulistas.
Não devemos esquecer que a Inconfidência Mineira, em 1789, ocorreu no Vale do São Francisco, pois Vila Rica, ou Ouro Preto de hoje, está no Vale do São Francisco, na Bacia de seu afluente rio das Velhas.